자폐증 발병에서 여성을 보호하는 것으로 알려진 이른바 '성별 보호막'이 강력한 유전자 변이 앞에서는 효력을 잃는다는 연구 결과가 국내 연구진에 의해 밝혀졌다.
기초과학연구원(IBS) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 연구단장과 연세대 의과대학 이은이 조교수 공동연구팀은 자폐증의 핵심 원인 유전자 중 하나인 'CHD8'의 중증 변이 생쥐 모델을 개발하고, 유전자 변이가 강해지면 자폐증의 남녀 간 증상 차이가 줄어든다는 사실을 세계 최초로 규명했다고 19일 밝혔다.
전 세계 인구의 약 3.2%가 겪고 있는 자폐 스펙트럼 장애는 사회적 상호작용의 어려움과 반복 행동을 특징으로 하는 신경 발달 장애다. 특히 남성 환자가 여성보다 약 4배가량 많은 뚜렷한 성별 차이를 보이지만, 그 정확한 원인은 그동안 베일에 싸여 있었다. 학계에서는 여성에게 일정 수준의 유전적 충격을 흡수하는 보호 기전이 존재해 유전자 변이가 있어도 증상이 가볍거나 잘 나타나지 않는 것으로 추측해 왔다.
연구팀은 이러한 '성별 보호막'의 원리를 밝히기 위해 DNA 구조를 조절하는 핵심 유전자인 'CHD8'에 주목했다. 기존 연구들은 한 쌍의 CHD8 유전자 중 한쪽에만 변이가 있는 '이형접합' 생쥐 모델을 사용해 왔으나, 자폐 증상이 너무 약하게 나타나 분석에 한계가 있었다. 그렇다고 양쪽 유전자 모두에 변이가 있는 '동형접합' 생쥐를 만들면 배아 단계에서 사망해 연구 자체가 불가능한 실정이었다.
이에 공동 연구팀은 유전적 배경이 다른 생쥐들을 교배하는 독창적인 방식을 도입해, 기존에 생존이 불가능했던 '동형접합 CHD8 변이 생쥐 모델'을 성공적으로 확보했다.
이후 연구팀은 새롭게 개발한 중증 변이 모델과 기존 이형접합 모델을 비교하며 뇌 부피, 뇌 혈류량, 신경세포 활동 및 신호 전달, 유전자 발현 양상 등을 발달 단계별로 체계적으로 분석했다.
그 결과, 약한 변이(이형접합) 모델에서는 자폐 관련 행동 이상이 주로 수컷 생쥐에게서만 관찰된 반면, 강한 변이(동형접합) 모델에서는 암컷과 수컷 모두에게서 뚜렷하고 심각한 자폐 증상이 확인됐다. 즉, 유전자 변이의 강도가 일정 수준을 넘어서자 암컷 생쥐가 가졌던 상대적인 보호 효과가 무력화되면서 남녀 간의 증상 차이가 사라진 것이다.
이번 연구는 자폐증의 성별 차이가 유전자 변이의 강도와 밀접하게 맞물려 있음을 실험적으로 처음 입증했다는 점에서 학술적 의미가 크다.
IBS 김은준 단장은 "그동안 추정으로만 존재했던 자폐증의 성별 차이가 유전자 변이 강도에 따라 달라진다는 사실을 최초로 증명해냈다"라며, "이번 성과가 향후 환자의 성별과 질환의 중증도를 모두 고려한 환자 맞춤형 자폐 스펙트럼 장애 치료제 개발에 중요한 이정표가 될 것"이라고 전했다.
